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新型双抗ADC为食管鳞癌提供广谱解法
撰文 | 糖糖
食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的常见亚型，目前免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）联合铂类化疗已成为晚期ESCC的一线标准治疗方案，但仅10%-20%的患者可获得长期生存，绝大多数终将耐药，且标准二线治疗疗效有限，患者预后不佳。此前，有研究发现EGFR和HER3靶点在ESCC中存在共表达，与的发生发展和耐药密切相关，同时靶向EGFR和HER3有望克服单靶点耐药，提供更广谱抗肿瘤活性。
近期，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在
Nature Medicine发表了 全球首个靶向EGFR/HER3的双特异性抗体药物偶联物（ADC）BL-B01D1 的 Ib期试验的结果 [1] ， 有望为该类患者带来新选择。本文特此整理，以飨读者。
图1：研究截图
BL-B01D1研究数据新鲜出炉，耐药ESCC患者DCR率近80%
BL-B01D1研究是一项开放标签、多中心、Ib期临床试验（NCT05262491），评估了BL-B01D1在既往治疗进展的转移性ESCC患者中的安全性和有效性，并确定了II期推荐剂量（RP2D）。2022年12月至2023年12月，共筛选102例患者——年龄为18岁-75岁、既往接受过至少一线治疗（包括ICIs和化疗）、ECOG体力状态评分为0-1分、器官功能达标。最终82例患者入组，分为两组：
2.0mg/kg组：n=22，每3周为1周期，第1天和第8天给药；
2.5mg/kg组：n=60，给药方案同2.0mg/kg组。
表1：患者基线特征
研究主要终点为确定RP2D，次要终点包括治疗相关不良事件（TRAEs）、客观缓解率（ORR）、确认的客观缓解率（cORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、药代动力学（PK）参数。
▌疗效结局
总人群cORR为29.3%，73例疗效可评估患者中，cORR为32.9%，DCR为71.2%，中位DoR为6.7个月。不同剂量组的疗效结局存在差异，2.5mg/kg组的疗效优于2.0mg/kg组，且高于传统二线治疗（ORR<10%）。
▌安全性分析
所有患者均出现至少1次不良事件（AE），最常见TRAEs如下：
血液学毒性：贫血（85.4%）、白细胞减少（53.7%）、血小板减少（53.7%）、中性粒细胞减少（42.7%）；
非血液学毒性：恶心（42.7%）、乏力（40.2%）、蛋白尿（25.6%）等，且多为1-2级。
2.5mg/kg组≥3级TRAEs发生率为63.3%，主要包括贫血（28.3%）、白细胞减少（18.3%）、血小板减少（18.3%）；而2.0mg/kg组发生率为45.5%，主要为贫血（27.3%）、淋巴细胞计数下降（13.6%）。
表2：AE
▌亚组和生物标志物分析
将患者按年龄、性别、ECOG评分、转移器官数量等分层后发现，2.5mg/kg组中各亚组患者ORR和PFS无显著差异，提示药物疗效不受患者基线特征影响。此外，2.5mg/kg组中50例患者有肿瘤组织样本，几乎所有样本均表达EGFR和HER3，但表达水平与cORR无显著相关性（EGFR 1+或HER3 1+患者，ORR仍达57.1%和50.0%）。
▌其他
2.0mg/kg-2.5mg/kg剂量下，BL-B01D1的血药浓度峰值（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）随剂量增加而升高，半衰期为19.9h-21.9h，清除率和分布容积稳定，证实了每3周给药方案的合理性。基于安全性和有效性的综合评估，2.5mg/kg（每3周为1周期，第1天和第8天给药）被确定为RP2D。该剂量下，疗效优于低剂量组，且毒性可控（≥3级TRAEs虽达63.3%，但通过剂量调整和对症治疗可管理）。
小结
通过该研究可知，BL-B01D1作为首个靶向EGFR-HER3的双特异性ADC，在转移性ESCC患者中展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性，2.5mg/kg组cORR达39.6%，DCR达79.2%，中位OS为11.5个月，显著优于现有二线治疗，为免疫耐药患者提供了新选择。此外，无论患者EGFR/HER3表达水平如何，均可从该治疗中获益，无需依赖生物标志物筛选，扩大了潜在受益人群。正在进行的III期随机对照试验（NCT06304974）将进一步验证BL-B01D1的疗效，并探索更精准的生物标志物（如EGFR/HER3突变、下游信号通路状态），以优化患者选择。
参考文献：
[1]：Liu, C., Liu, D., Ji, Y. et al. A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03792-7
审核专家：于江泳教授
本文来源：医学界肿瘤前沿
责任编辑：Sheep
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